（报告出品方/作者：华泰证券）
一、新冠疫苗的挑战
免疫逃逸与免疫时长是新冠疫苗面临的两大挑战：
1）全球目前共有4类VOC，三期临床数据显示对疫苗的冲击Beta株Gamma株/Delta株Alpha株，其中Delta株因传染性强（病*载量高、排*时间久、突破病例病*载量相近）与免疫逃逸已成为全球流行*株；
2）康复者血清与疫苗接种者血清的中和抗体在前八个月以半衰期约90天的速度衰减，其中老年人衰减更加严重，研究显示mRNA疫苗保护效力随时间有下降趋势。
新冠病*：从大流行转为局部流行
高福院士在《Editorial:COVID-19:AYearLongandBeyond?》中表示年面临的诸多不确定性包括新冠病*的全球大流行可能转为长期流行或局部流行。近九成科学家认为新冠病*会从大流行转为局部流行，免疫逃逸与免疫时长是主要原因。
基于对HCoV百年流行史的观察（冠状病*在婴幼儿/老年人中易于引发季节性感染、平均1~3年再感染、感染通常为轻症或无症状但对于老年人可能致命），Moderna公司认为新冠疫情分为三大阶段，且在不同阶段疫苗研发方向略有差别：
1）年全球大流行，疫苗研发集中于野生*株；
2）~年变异株大流行，疫苗研发集中于削弱效力的变异*株；
3）年后局部/季节流行，疫苗研发集中于多价并保护高危人群（婴幼儿/老年人）。
新冠疫苗：中和抗体与保护效力的关联性
基于已上市疫苗的早期临床数据与三期保护效力，可以观察到：
1）疫苗接种者的中和抗体相对于康复者血清的倍数越高，三期保护效力越高；
2）康复者血清倍数越低，疫苗保护效力下降得更快，提示三期数据越差、保护时长越短、应对变异*株越差。
挑战之一：变异*株
目前VOC（重点关切*株）共有4类，其中Alpha株传播性强但对疫苗冲击较小，Beta株、Gamma株、Delta株均体现出高传播性与疫苗逃逸。Delta株不同于其他*株（病*载量高、病程短、突破感染病例传染性强、疾病更严重），已成为全球流行*株。
早期临床数据显示对疫苗的冲击：Beta株Gamma株≈Delta株Alpha株。
1）疫苗接种者血清对变异*株的中和抗体水平可作为参考；
2）相对原始*株，中和抗体越低（下降倍数越大）、疫苗潜在的保护效力越差；
3）mRNA-对一系列*株测试结果显示，Alpha株中和能力几乎不变（提示疫苗保护效力不变），Beta株、Gamma株、Delta株中和能力分别下降7~8倍、3倍、2倍；
4）中国疫苗对变异株的中和数据与Moderna类似。
三期临床数据显示对疫苗的冲击：Beta株Gamma株/Delta株Alpha株。
1）多国RCT试验显示疫苗对Alpha株保护效力基本持平，对疫苗威胁不大；
2）Beta株对疫苗的挑战较大，保护效力从75~95%下降至50~70%甚至更低；
3）Gamma株数据较少，但Janssen数据显示好于Beta株；
4）Delta株数据尚不确定，RCT数据显示疫苗保护效力依然较高，但真实世界存在显著的突破性感染。
Delta株：传染性与*力增强，疫苗保护效力下降但仍有效
Delta株：传染性与*力显著增强。
1）高病*载量（viralload）：CT值越低表示体内病*载量越高，Delta株突破感染病例的CT值（n=47，中值16.5）低于非Delta株突破感染病例（n=2，中值19）。
2）长排*时间（durationofshedding）：在CT值≤30的持续时长上，Delta株中位数18天vs原始*株13天。
3）突破感染病例与未接种疫苗者的病*载量相似：马萨诸塞州数据显示疫苗接种者的病*载量（n=80，CT中值21.9）与未接种者（n=65，CT中值21.5）相近。
4）致病严重：加拿大数据显示Delta株的症状显著严重，住院、ICU、死亡的aOR分别为2.20、3.87、2.37。
Delta株：疫苗保护效力下降但仍然有效。相对于原始*株，BNTb2两针免疫对Delta株的有症状保护效力从93%下降至83%~87%。
Delta株：接种疫苗显著减轻症状、缩短病程。
1）新加坡国家传染病研究中心开展接种mRNA疫苗对于预防Delta突变株的真实世界突破性感染队列研究；
2）减轻症状：无症状感染接种者28%显著高于未接种者9%，发展至肺炎接种者22%显著低于未接种者53%，发展至吸氧接种者3%显著低于未接种者21%；
3）缩短病程：CT值升至30以上，接种者8~9天显著低于未接种者14~15天。
挑战之二：保护时长
中和抗体在第一年随时间显著衰减，老年人衰减严重。
1）康复者血清中和抗体在6~8个月显著衰减，半衰期约90天，随后相对平稳。
2）疫苗接种者血清中和抗体在成年人群8个月衰减至17%（半衰期约90天），老年人衰减严重、8个月衰减至8%（半衰期约60天），后续尚无跟踪数据。
合理推测：随着时间推移，疫苗保护效力降低，初始效果越差的疫苗保护效力下降得越快。
Pfizer-BioNTech疫苗保护效力随时间有下降趋势。
1）四期临床研究显示，BNTb2的保护效力从前2个月的96%下降至4~6个月的84%；
2）以色列卫生部数据显示，BNTb2的保护效力从2~3个月的79%下降至5~6个月的16%，考虑到以色列感染多为Delta*株、该RCT数据可视为对Delta*株的保护效力，但该数据尚未发表至学术期刊、仍须观察。
二、解决路径：加强免疫
中国加强免疫势在必行：
1）与海外广泛接种的两剂法mRNA疫苗相比，中国广泛接种的两剂法灭活疫苗对重症/死亡的保护效力相近，但对有症状感染的保护效力稍低；
2）以色列、英国、德国等发达地区已明确对高危人群接种加强针；
3）变异*株、抗体衰减、流感季等因素均可能加大防控难度；
4）中国的序贯免疫与加强免疫研究有序开展，我们认为mRNA、病*载体、重组亚单位、灭活等技术路径均有序贯免疫的潜力。
序贯免疫：必要性与可行性
中国已上市或应急使用3类疫苗（灭活、腺病*载体、铝佐剂蛋白），其体液免疫、细胞免疫、不良反应存在差异。不同疫苗优势互补，存在序贯免疫的必要性。
原始抗原效应（originalantigenicsin，OAS）是指个体首次感染的病*株会在免疫系统上留下永久性痕迹，影响甚至支配后续感染的同类型病*株的免疫反应，产生针对原始病*株的抗体在任何时候保持最高水平，而针对后续病*株的免疫反应减弱的效应。
序贯免疫存在先例。序贯治疗广泛应用于疾病治疗，包括抗菌药物、抗病*药物、抗肿瘤药物等。疫苗领域也存在序贯免疫的先例，如脊灰疫苗、埃博拉疫苗（不同病*载体）等。
海外的临床探索
异源加强：ChAdOx1+BNTb2
病*载体初免+mRNA加免：加免后中和抗体提升近40倍，变异*株应对效果更佳
1）接种程序：一剂ChAdOx1（基础免疫），一剂BNTb2（加强免疫），间隔8周；
2）加强免疫：接种第一针疫苗约5周后，中和抗体中值74（范围20~，仅12/35人测出），接种第二针疫苗2周后，中和抗体中值大幅提升至（范围~）；
3）变异*株：序贯免疫者血清对B1.1.7、B.1.、B.1.等变异*株（VZV假病*）的中和活性均优于两剂mRNA疫苗。
Com-COV试验：病*载体初免+mRNA加免呈现高中和抗体与强细胞反应。
1）接种程序：ChAdOx1与BNTb2，间隔4周；
2）体液免疫：BNT/BNT与ChAd/BNT相近，优于BNT/ChAd、优于ChAd/ChAd；
3）细胞免疫：ChAd/BNT最优。
同源加强：mRNA-、BNTb2、ChAdOx1
Moderna加强免疫：加强后中和抗体提升3倍，应对beta/gamma显著增强
1）接种程序：完成两针mRNA-，间隔6~8月加强免疫；
2）检测方法：假病*中和抗体；
3）基础免疫后接种者血清从下降至，对beta、gamma*株中和能力降至27、30，其中近一半接种者血清检测不到变异*株的中和抗体；
4）加强免疫后接种者血清大幅提升至（接近基础免疫后3倍），应对变异*株能力大幅增强。
5）公司布局三条加强针路线：i）mRNA-（野生*株）；ii）mRNA-.（南非beta变异株）；iii）mRNA-.（野生*株+beta变异株二价混合疫苗）
Pfizer-BioNTech加强免疫：加强后中和抗体提升2~4倍，应对beta/delta显著增强
1）接种程序：完成两针BNTb2，间隔6月以上加强免疫；
2）检测方法：真病*中和抗体；
3）原始*株：完成两针接种后中和抗体持续下降，8个月后18~55岁人群中和抗体下降约6倍、65~85岁人群下降约13倍，以基础免疫后1周作为基数，加强免疫1周后增长2.4~3.5倍、1个月后增长3.8~4.3倍；
4）基础免疫后接种者针对Beta变异株中和抗体下降3.3~3.7倍、针对Delta变异株中和抗体下降1.3~1.6倍，加强免疫后产生均更强保护力。
ChAdOx1疫苗加强免疫：加强显著增强抗体水平
1）接种程序：第一剂平均间隔44周接种第二剂，再间隔8~16周接种第三剂
2）检测方法：tIgGELISA
3）加强免疫后S蛋白抗体水平提高6倍
4）变异*株：接种第三剂疫苗后疫苗者血清对Alpha、Beta、Delta突变株中和活性增强
中国的临床探索
异源加强：灭活/rAd5/rRBD
小鼠试验：rAd、rRBD、mRNA具备序贯免疫的潜力
1）体液免疫：序贯接种rAd、rRBD、mRNA产生更高水平的抗体。
2）细胞免疫：rAd、mRNA相对更强。
灭活初免+腺病*载体加免：Ad5载体加强效果优于灭活
1）接种程序：一剂或两剂灭活疫苗（基础免疫），一剂rAd5（加强免疫），间隔4周；
2）检测方法：ElisaIgG抗体；
3）在两针灭活疫苗的基础上，序贯免疫一针Ad5载体疫苗的免疫反应优于加强免疫一针灭活；
4）在一针灭活疫苗的基础上，序贯免疫一针Ad5载体疫苗的免疫反应优于两针灭活；
5）序贯免疫后14天可见抗体水平可达高峰。
腺病*载体初免+重组亚单位加免：间隔8周更优，亚单位加强与腺病*加强效果相当
1）接种程序：一剂Ad5载体疫（基础免疫），一剂亚单位疫苗（加强免疫），间隔4/8周；
2）检测方法：真病*中和抗体；
3）不良反应：加强免疫后的不良反应发生率低于首针疫苗免疫；
4）中和抗体应答D0/D56免疫程序优于D0/D28免疫程序；
5）在一针Ad5载体疫苗的基础上，加强一针亚单位疫苗，14天后可观察到中和抗体水平高峰；
6）一针Ad5载体疫苗+一针亚单位疫苗，与D0/D56两针Ad5载体疫苗中和抗体水平相当。
同源加强：Ad5、灭活
康希诺加强免疫：1剂注射+1剂吸入显示高水平的体液与细胞免疫
1）接种程序：基础免疫（1剂注射）间隔28天加强免疫（1剂吸入）；
2）检测方法：真病*中和抗体；
3）以吸入剂间隔28天加强免疫，中和抗体相较于基础免疫增长4倍。
科兴生物加强免疫：间隔6个月加强中和抗体增长3~6倍
1）接种程序：完成两针克尔来福（间隔2周或4周），间隔1个月或者6个月加强免疫；
2）检测方法：真病*中和抗体；
3）中和抗体衰减显著：完成基础免疫天后中和抗体从26~49下降至4~7；
4）加强免疫间隔6个月显著优于1个月：间隔1个月加强免疫中和抗体基本持平，间隔6个月加强免疫中和抗体相较于基础免疫增长3~6倍。
新剂型研发
粘膜免疫存在多种路径。多种病原体可通过粘膜感染人体，如定植于上皮表面的霍乱弧菌、大肠杆菌，如感染上皮的轮状病*、流感病*，如局部感染固有层的志贺氏菌、鼠伤寒沙门氏菌，如感染肠道粘膜的HIV、伤寒沙门氏菌。粘膜免疫路径包括1）粘膜浆细胞产生二聚体IgA，防止粘膜侵袭；2）粘膜IgG通过局部有孔毛细血管扩散，中和抗原；3）细胞*性T淋巴细胞（CTL）或抗体依赖性细胞介导的细胞*性（ADCC）杀死感染细胞。
鼻喷流感疫苗的商业化表现相对平淡。
1）AstraZeneca旗下MedImmune研发鼻喷流感减*疫苗FluMist于年在美国首次被批准用于5~49岁人群，由于价格偏高、无法覆盖老年人等原因商业化不成功，~14年流感季FluMist显示无法保护H1N1病*、美国ACIP取消对其推荐，此后通过更换*株在~19年流感季重新进入美国ACIP推荐名单，年全球销售额约3亿美金、低于注射用的裂解疫苗。
2）BernaBiotech（Unlisted）研发灭活鼻内流感疫苗于年在瑞士获批，上市后发现与罕见的贝尔麻痹（暂时性面瘫）关联，可能与其大肠杆菌不耐热肠*素佐剂、鼻腔与大脑连接等因素相关，后于年停产。
Altimmune鼻喷新冠疫苗：动物数据优秀但人体一期免疫原性较弱，已终止。
1）Altimmune开发基于Ad5载体的单剂鼻喷新冠疫苗AdCOVID；
2）AdCOVID在临床前展现优异结果，包括高水平的血液中和抗体与粘膜IgA抗体、肺部与脾部的细胞免疫、%的攻*保护等。
3）AdCOVID一期人体临床数据显示，各组免疫原性均低于预期，尽管部分接种者检测到中和抗体、但反应程度与占比显著低于其他EUA疫苗，Altimmune决定终止研发。
康希诺雾化吸入Ad5新冠疫苗：两剂雾化吸入与单剂注射相近，吸入剂序贯接种意义更大。
1）间隔4周两剂吸入效果与单剂注射无显著差异；
2）吸入剂第一剂不良反应显著低于注射剂，但吸入剂第二剂不良反应与注射剂无显著差异。
全球非注射剂新冠疫苗已有15款进入临床试验，技术路径主要为病*载体，给药途径主要为鼻喷。中国企业主要是康希诺、万泰生物。
三、中国疫苗企业的机遇
预计中国疫苗企业~年面临广阔市场机遇：
1）中国疫苗接种计划3Q21集中于未成年人与老年人，随着序贯研究结果出炉，预计4Q21前后启动加强免疫，为mRNA、病*载体、重组亚单位、灭活等带来~亿元的利润空间；
2）全球疫苗供应高度不均衡，中印两国以外中/低收入地区38亿人口接种率偏低，中国疫苗在国内供需均衡后，将依靠价格优势、运输优势、安全性优势于2H21起深度参与全球市场，假设市占率25%则面临~亿元的利润空间；
3）企业加速变异*株疫苗研发，预计4Q21前后陆续进入临床，有望参与中国的加强免疫与海外的出口市场。
中国市场：*府推行加强免疫
中国新冠疫苗接种计划3Q21